Mechanizmy opornosci dla inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona Ibutynib AD 9

Wzorzec mutacji umiejscowiony w nieodwracalnym miejscu wiążącym ibutynib i bezpośrednio w dół kinazy nie jest powszechnie obserwowany w przypadku odwracalnych inhibitorów kinazy i może być wynikiem ciągłego (raczej przerywanego) nacisku na cel leku. Ponieważ opracowano inne silne nieodwracalne inhibitory kinazy dla kluczowych szlaków sygnałowych w raku, interesujące będzie ustalenie, czy ten wzór oporności jest uogólniony. Trwają badania stabilności zmutowanego RNA i białek. Chociaż nabyta oporność na ibrutinib rozwinęła się tylko u niewielkiego odsetka pacjentów, dane te sugerują, że pacjenci z podwyższoną niestabilnością genomu, w tym z del (17p13.1), del (11q22,3) lub złożonym kariotypem, mogą być ryzyko nawrotu. Na podstawie dostępnych danych, pacjenci z del (17p13.1) lub złożonym kariotypem wydają się być najbardziej racjonalnym wyborem dla terapii kombinowanych zaprojektowanych w celu uniknięcia rozwoju oporności.
Chociaż ta seria pacjentów miała jednorodną obecność mutacji w BTK, PLC?2 lub obu, jasne jest, że inne mechanizmy oporności występują również w podgrupie pacjentów. W niedawnym wstępnym badaniu z udziałem trzech pacjentów z opornością na ibutinib, sekwencjonowanie ujawniło mutację S707Y w PLC?2, którą zidentyfikowaliśmy u Pacjenta 5 w naszym badaniu, ale nie ujawniło mutacji BTK.32 U pacjentów bez mutacji szlaku receptora komórek B oporność może być w których pośredniczą mutacje w innych genach kodujących dostarczających alternatywne sygnały przeżycia, które nie są hamowane przez ibrutinib lub poprzez niekodujące RNA, aktywację epigenetyczną lub wyciszanie lub selektywną amplifikację genu. Ponadto, inne mutacje mogą działać w połączeniu z mutacjami BTK lub PLC?2 w celu wywoływania oporności, takich jak dodatkowe mutacje powodowane przez maszynerię opisane w Tabeli w dodatkowym dodatku. Trwają prace nad zidentyfikowaniem alternat ywnych mechanizmów oporności, a także w określeniu roli ewentualnych innych zidentyfikowanych mutacji.
Chociaż ibutinib hamuje inne podobne kinazy, które zawierają C481, w tym ITK i BLK, nie zaobserwowano 7,22 mutacji w tych innych celach, odkrycia, które sugerują, że BTK jest jego głównym celem. Znajomość dalszych mediatorów oporności może prowadzić do opracowania racjonalnych kombinacji w celu zapobiegania lub leczenia chorób opornych.
[hasła pokrewne: Stomatolog Kraków, dentysta legnica, dentysta poznań ]

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

Powiązane tematy z artykułem: dentysta legnica dentysta poznań Stomatolog Kraków