Mechanizmy opornosci dla inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona Ibutynib AD 8

Głębokość sekwencjonowania dla BTK w C481 i dla PLC2 w R665 i S707 wynosi ponad 700 odczytów, a głębokość sekwencjonowania dla PLC2 w L845 wynosi ponad 100 odczytów. Żaden pacjent nie miał dowodów na mutację w BTK lub PLC2 (dane nie przedstawione). Te obserwacje sugerują, że trwała limfocytoza nie jest związana ze znanymi mutacjami oporności. Dyskusja
Nabyta oporność na ibrutinib wynika przynajmniej częściowo z nawracających mutacji w BTK i PLC?2. Nasze badania czynnościowe sugerują, że mutacja C481S w BTK nadaje oporność na ibrutinib poprzez zapobieganie nieodwracalnemu wiązaniu leku. Mutacje S707Y, R665W i L845F w PLC?2 są potencjalnie mutacjami powodującymi wzrost funkcjonalności, które umożliwiają aktywację zależną od receptora B, niezależną od BTK. Testy przepływu wapnia wykazały wzmocnioną i przedłużoną aktywację po stymulacji przeciwciałami anty-IgM, co jest prawdopodobnie bardzo istotne w przypadku pacjentów , u których komórki CLL są eksponowane na ciągłą stymulację antygenem. Żadna z tych mutacji nie została wykryta przed ekspozycją na lek. Znaczenie kliniczne bardzo niskiego wariantu dla sekwencjonowania jonowego torrenta dla mutacji R665W w PLC?2 na początku badania jest nieznane, a więcej pacjentów będzie musiało zostać poddanych ocenie w celu ustalenia, czy ten sygnał identyfikuje pacjentów zagrożonych nawrotem. Stwierdziliśmy również, że pacjenci z przetrwałymi limfocytozami podczas leczenia ibrutinibem nie mieli dowodów na te mutacje oporności podczas głębokiego sekwencjonowania. Udokumentowaliśmy wcześniej za pomocą analizy immunoblot24, że BTK i PLC?2 są hamowane u tych pacjentów, a dane te sugerują, że pacjenci z przedłużoną limfocytozą podczas terapii ibrutinibem nie mają wykrywalnych małych klonów opornych komórek, które mogłyby im narazić na ryzyko nawrotu. Jednakże zdajemy sobie sprawę, że nasza niezdolność do zidentyfik owania niewielkiej liczby zmutowanych klonów w obecności dużej liczby niezmutowanych klonów może oznaczać, że takie warianty były obecne, ale nie zostały zidentyfikowane.
Odporność na inhibitory kinazy tyrozynowej poprzez mutacje zmieniające wiązanie leku obserwuje się w przypadku innych celów i innych nowotworów, w tym BCR-ABL w przewlekłej białaczce szpikowej, 11 EGFR25,26 i ALK27 w raku płuc, KIT w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego, 28 i FLT3 w ostrej postaci białaczka szpikowa.29,30 W przeciwieństwie do mutacji w tej grupie, mutacja C481S w BTK nie jest drugą mutacją w zmutowanym wcześniej genie, ale raczej mutacją pierwotną w genie, który nie jest mutacją nawracającą w CLL i jest zmutowano przy aminokwasie wymaganym do wiązania leku. Ta mutacja nie powoduje fenotypu agammaglobulinemii sprzężonej z chromosomem X31, ale zamiast tego powoduje zachowaną aktywność katalityczną. Nasza identyfikacja wcześniej zidentyfikowan ej aktywującej mutacji PLC?221 i naszej funkcjonalnej charakterystyki dwóch dodatkowych mutacji pokazała, że aktywacja sygnalizacji receptora komórek B dystalnie do BTK może także nadawać oporność [patrz też: ortodonta wrocław, implanty zębów, dentysta poznań ]

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *

Powiązane tematy z artykułem: dentysta poznań Implanty zębów ortodonta wrocław