Mechanizmy opornosci dla inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona Ibutynib AD 7

Charakteryzacja mutacji R665W PLC2 u pacjenta. Jeden pacjent, u którego wykryto mutację R665W w PLC2, miał próbki dostępne do analizy immunoblotów na początku badania, w okresie odpowiedzi na ibrutinib i w momencie nawrotu, przed odstawieniem ibrutinibu. Na początku BTK był fosforylowany, a fosforylacja ta była hamowana przez ibutinib zarówno w okresie odpowiedzi na lek, jak iw momencie nawrotu. Jednakże PLC?2 wykazuje dowody na przedłużoną aktywację w momencie nawrotu poprzez fosforylację na tyrozynie 759 (Y759) (panel B), co sugeruje, że mutacja R665W jest mutacją zysku-funkcji. W momencie nawrotu, po odstawieniu leku, świeże komórki traktowano nośnikiem, unieruchomionym na płytce przeciwciałem anty-IgM, ?M ibrutinibem lub ?M ibrutinibem i przeciwciałem anty-IgM. Fosforylacja BTK była hamowana przez ibrutinib (panel C), ale fosforylacja PLC?2 nie była (panel D); odkrycia te pokazują, że mutacja R665W nie jest wrażliwa na ibrutinib in vitro. Wartości densytometryczne pokazane poniżej ścieżek odzwierciedlają stosunek fosforylowanego białka do całkowitego białka w panelach B, C i D; w panelu A wartości odzwierciedlają stosunek fosforylowanego białka do kontroli obciążenia, ponieważ całkowita ekspresja białka BTK może zmieniać się w czasie podczas terapii ibrutinibem. Na koniec zbadaliśmy komórki CLL otrzymane w punkcie wyjściowym oraz w momencie nawrotu od Pacjentów 5 i 6. U Pacjenta 6 spadek fosforylacji BTK w czasie nawrotu był podobny do spadku po 11 miesiącach terapii, gdy pacjent miał odpowiedź na lek (Figura 3A), podczas gdy PLC?2 wykazywał zwiększoną fosforylację w czasie nawrotu (Figura 3B). Po odstawieniu ibrutinibu, ibutinib nadal hamował fosforylację BTK (Figura 3C), ale nie fosforylację PLC2. U Pacjenta 5, który posiadał mutacje zarówno w BTK, jak i PLC2, in-bryutynib in vitro nie hamował ani fosforylacji BTK ani PLC2 (Fig. 8 w dodatkowym dodatku). Dane te sugerują, że fenotyp wzmocnienia funkcji obserwowany in vitro jest również istotny u pacjentów.
Brak mutacji BTK lub PLC2 u pacjentów z długotrwałą limfocytozą podczas terapii Ibrutinibem
U pacjentów leczonych ibrutinibem charakterystyczna limfocytoza rozwija się, gdy komórki CLL są mobilizowane z węzłów chłonnych i śledziony. Chociaż limfocytoza zwykle ustępuje w ciągu 8 miesięcy, podgrupa pacjentów cierpi na limfocytozę, która trwa dłużej niż 12 miesięcy w obecności ciągłej odpowiedzi na ibrutinib.24 Aby określić, czy tacy pacjenci mają nowe mutacje w BTK lub PLC2, a zatem mogą być zagrożeni nawrotu, sekwencjonowaliśmy te dwa geny za pomocą technologii Ion Torrent u dziewięciu pacjentów z limfocytozą przez co najmniej 12 miesięcy po rozpoczęciu terapii ibrutinibem [podobne: klinika stomatologiczna warszawa, Implanty Stomatologiczne, stomatolog Warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: Implanty Stomatologiczne klinika stomatologiczna warszawa stomatolog Warszawa