Mechanizmy opornosci dla inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona Ibutynib AD 4

Charakterystyka sześciu pacjentów z opornością na ibrutinib. Próbki krwi obwodowej były dostępne na początku badania i w momencie nawrotu od sześciu pacjentów z nabytą opornością na ibutynib, objawiającymi się postępującą CLL. Sekwencjonowanie całego egzaminu przeprowadzono na każdej próbce. Przeprowadzono analizę liczby kopii, aby upewnić się, że zidentyfikowane warianty nie były wynikiem potencjalnych zmian liczby kopii. Wszyscy pacjenci mieli cechy wysokiego ryzyka cytogenetycznego, takie jak del (11q22,3), del (17p13.1) lub złożony kariotyp. W Pacjentach od do 5, sekwencjonowanie próbki nawrotu ujawniło mutację cysteina-seryna w BTK w pozycji 481 (C481S). W Patencie 6, próbka nawrotu miała mutację argininy do tryptofanu w PLC2 w pozycji 665 (R665W). Jeden pacjent z mutacją C481S o niskiej częstotliwości w BTK miał również trzy odmienne mutacje PLC2: mutację R665W, mutację leucyna-fenyloalanina w pozycji 845 (L845F) i serynę d o – mutacja tyrozynowa w pozycji 707, którą wcześniej zgłaszano jako mutację aktywującą w dominująco odziedziczonej chorobie zapalnej. 21 U tego pacjenta zidentyfikowano BTK C481S i PLC2 L845F za pomocą sekwencjonowania całego egzonu, a inne mutacje zidentyfikowano za pomocą Sekwencjonowanie torrentów jonowych. Aby zweryfikować te klony, sekwencjonowanie torrentów jonowych przeprowadzono ponownie na próbkach otrzymanych miesiąc po nawrocie, a wszystkie wcześniej zidentyfikowane mutacje były nadal obecne. Mutacje zidentyfikowane przez sekwencjonowanie całego eksonu zostały potwierdzone sekwencjonowaniem Sangena, głębokim sekwencjonowaniem Ion Torrent lub obydwoma.
Na początku żaden pacjent nie miał dowodów mutacji w BTK ani PLC2 na podstawie sekwencjonowania całego egzomu. W Pacjentach 3, 5 i 6 wykonano sekwencjonowanie jonowe Torrent i nie zidentyfikowano mutacji w więcej niż 0,2% odczytów. W nawrocie żaden z pacjentów nie miał mutacji w innyc h kinazach zawierających resztę cysteinową homologiczną do C481 w BTK, które są nieodwracalnie hamowane przez ibrutinib (dane dotyczące ITK, BMX, TEC, EGFR, JAK3, HER2, HER4 i BLK nie pokazane). 7,22 Żadna inna nawracająca mutacja nie została zauważona u żadnego z tych sześciu pacjentów w momencie nawrotu.
Odwracalne hamowanie zmutowanego BTK przez Ibrutinib In Vitro oraz u pacjentów
Rysunek 1 [podobne: dentysta legnica, implanty Warszawa, Implanty Stomatologiczne ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta legnica Implanty Stomatologiczne implanty Warszawa