Inhibitor telomeraz Imetelstat u pacjentów z nadpłytkowością zasadniczą cd 8

Zgłoszone pełne odpowiedzi hematologiczne były trwałe, ale wymagały stałej terapii imetelstatem; zmienność między pacjentami odnotowano w częstości dawkowania wymaganej do kontrolowania poziomu płytek krwi (co 2 tygodnie, co 4 tygodnie lub więcej) (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym). Po przerwaniu leczenia, zwiększenie liczby płytek krwi było zgodne z interwałem podtrzymującym podczas leczenia. Pacjenci z dłuższymi przerwami w leczeniu mieli bardziej stopniowy wzrost po przerwaniu leczenia, podczas gdy pacjenci, którzy wymagali częstszego dawkowania, mieli szybszy wzrost.
W czasie analizy pierwotnej 10 pacjentów nadal otrzymywało leczenie, a mediana okresu obserwacji wynosiła 17 miesięcy (zakres od 7 do 32 [w toku]). Spośród zdarzeń niepożądanych przypisywanych imetelstatowi większość była łagodna lub umiarkowana; 18 wydarzeń miało ocenę 3 lub wyższą (tabela S8 w dodatku uzupełniającym). Infekcje górnych dróg oddechowych, które odnotowano u 6 z 18 pacjentów (33%), miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego i nie wiązały się z zahamowaniem czynności szpiku ani progresją choroby. Trzech pacjentów miało progresję choroby od nadpłytkowości samoistnej do wtórnej mielofibry- cy, zarówno podczas okresu badania, jak i podczas okresu obserwacji bezpieczeństwa, i rozpoczęto terapię inhibitorami JAK. Spośród tych 3 pacjentów jedno miało niepowiązane zakażenie górnych dróg oddechowych drugiego stopnia i zapalenie szpiku kostnego stopnia 3, a drugie – grypę stopnia 2.
W badaniu obejmującym 1104 pacjentów tempo progresji od nadpłytkowości samoistnej i od wczesnej lub przedibrotycznej pierwotnej mielofibrozy do jawnej mielofibrmy wynosiło odpowiednio 0,8% i 12,3% po 10 latach oraz odpowiednio 9,3% i 16,9% po 15 latach. Zmiennymi prognostycznymi związanymi ze śmiercią lub progresją do białaczki lub mielofibrozy były cechy histologiczne szpiku kostnego (wczesna lub przedibrotyczna pierwotna zwłóknienie szpiku w porównaniu z nadpłytkowością samoistną), wiek (> 60 lat), historia zakrzepicy, leukocytoza i niedokrwistość.27 3 pacjentów w w naszym badaniu z chorobą, która rozwijała się z mielofibrozą, uzyskano nadpłytkowość samoistną przez 12, 13 i 21 lat i odpowiednio 67, 61 i 56 lat, u których zdiagnozowano mielofibrosę. Dwóch z 3 pacjentów otrzymało diagnozę w pobliżu daty ostatniej dawki imetelstatu, a otrzymało diagnozę 6 miesięcy po ostatniej dawce, podczas przedłużonego okresu obserwacji czynności wątroby. Na początku 2 z 3 pacjentów miało zwłóknienie siateczki 1+ i 2+ w szpiku kostnym, a poziom hemoglobiny u wszystkich 3 pacjentów był niższy niż 12 g na decylitr. Częstość progresji do mielofibrozy w obecnym badaniu (17%, 3 z 18 pacjentów) jest wyższa niż historyczne szacunki; jednak niewielka liczba pacjentów w tym badaniu i obecność czynników prognostycznych utrudniają porównania krzyżowe.
Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby obserwowano często, ale były one w większości łagodne; jedno śmiertelne zdarzenie krwawienia żylaków przełyku nastąpiło po punkcie czasowym analizy pierwotnej. W dniu 11 marca 2014 r. FDA wydała pełną kontrolę kliniczną nad imetelstatem, powołując się na brak dowodów na odwracalność hepatotoksyczności, obawę przed ryzykiem przewlekłego uszkodzenia wątroby i brak odpowiednich działań kontrolnych u pacjentów z hepatotoksycznym działaniem Wszyscy pacjenci, którzy nadal otrzymywali badane leki, trwale zaprzestali aktywnego leczenia i byli przestrzegani ze względu na bezpieczeństwo. Dalsze dane dotyczące bezpieczeństwa wykazały, że nieprawidłowości związane z leczeniem w badaniach funkcji wątroby ustąpiły u większości pacjentów (tabela S9 w dodatkowym dodatku), a FDA podniosło stan kliniczny 31 października 2014 r.
Podsumowując, imetelstat, inhibitor telomerazy, miał klinicznie znaczący wpływ na obciążenie chorobą u pacjentów z niezbędną nadpłytkowością, którzy nie mieli odpowiedzi na wcześniejsze leczenie lub którzy mieli niedopuszczalne skutki uboczne konwencjonalnych terapii. Neutropenia i nieprawidłowe testy czynności wątroby były głównymi zdarzeniami niepożądanymi. Ponadto obserwowano odpowiedzi molekularne u pacjentów ze zmutowanymi sygnaturami molekularnymi JAK2 i CALR; odkrycie to sugeruje aktywność terapeutyczną w złośliwych klonach, które są podstawowym źródłem nadpłytkowości samoistnej.
[więcej w: implanty zębów Kraków, dentysta bielsko biała, dentysta bielsko ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta bielsko dentysta bielsko biała implanty zębów Kraków